Откако го осигурал мирот на Балканот, а на Антипатар му оставил елитна 12.000-на македонска пешадија и 1.500 коњиници, во пролета 334 пр.н.е. Александар ја започнал источната кампања. Во поход против Персија тргнал од Амфипол со околу 40.000 војници од кои пешадија: 12.000 македонски војници, 7.000 сојузници Хелени, 5.000 хеленски платеници,   5.000 Одризи, Траки и Илири, 1.000 Агријански стрелци (Пајонци); и коњица: 1.500 Македонци, 1.500 Тесалијци, 600 Хелени и 900 Пајонци и Траки. Со флота од 182 воени кораби војската на Александар го поминал Хелеспонт.

Со приклучување на хеленските кон македонските војски, Александар покрај другото имал за цел да ги намали нивните воени ефективи кои евентуално би можеле да го искористат неговото отсуство и да ја загрозат Македонија. Меѓутоа, Александар во нив никогаш немал доверба, а во текот на борбите на хеленските војници им доверувал маргинална улога.

По навлегувањето во Мала Азија, првиот воен судир со персиската војска се случил во 334 година кај реката Граник на Пропонтида. Првата победа му го отворила патот низ Мала Азија. Ги освојува Милет и Халикарнас кои дале отпор и лидискиот град Сард кој се предава без борба, а потоа и градовите на Ајолида и на Јонија, меѓу кои е Ефес, каде што е дочекан како ослободител од персиското ропство. Со доаѓањето на зимата ја дели војската на два дела. Едниот дел, на чело со Парменион, оди да презими во Сард, а другиот тргнува во поход преку Карија, Ликија и Памфилија, освојувајќи ги сите градови и тврдини.

Александровата војска повторно се здружила во 333 г. пр.н.е. во Гордион, каде што, Александар го пресекол со меч легендарниот јазол на јаремот на кралот Мида. Пресекувањето на неразврзливиот јазол, било знак дека тој ќе го исполни пророштвото и дека ќе загосподари со Азија. Првиот знак бил големата победата кај Ис во 333 година со персиската војска, во која персискиот цар Дариј III Кодоман бега од бојното поле. Оваа победа му го отворила патот на Александар кон Египет. На тој пат Александар ја освојил Сирија, Феникија и Палестина, а единствено водел борби за освојување на феникискиот град Тир и палестинскиот град Газа, додека без борба го завзел египетскиот град Менфис.

Во Египет, Александар бил дочекан како ослободител. Египетските свештеници од храмот во оазата Сива, го прогласуваат за син на Амон и наследник на фараоните. Во зимата 332/331 година пр.н.е. на делтата на реката Нил го основал градот Александрија. Обликот на градот бил направен според хламидата, наметка на мекедонскиот војник, а според древниот македонски обичај територијата на градот Александар ја исцртал со брашно од јачмен. Додека престојувал во Египет испратил експедиција во Судан.

Походот го продолжил во пролета 331 година. Преку Сирија македонската војска влегла во Месопотамија. Александар ги минал реките Еуфрат и Тигар и повторно се судрил со персијанската војска кај Гавгамела. Во оваа битка тој ја извојувал третата голема битка, во која катастрофално ја поразил војската на Дариј III.  По оваа победа Александар се прогласува за цар на Азија и без борба, царски влегува во древниот град Бабилон, главен центар на Персиското Царство. Потоа ја освоил втората персиска престолнина Суза и главниот град  Персепол во кој била запалена палатата на Ксеркс.

Потерата по персискиот цар завршила, откако телото на Дариј III Кодоман, кој бил убиен од персискиот сатрап Бес, било пронајдено во Хекантопил. Откако Дариј бил погребан со царски почести, Александар, продолжил да го гони, овојпат сатрапот Бес кој се прогласил за персиски цар под името Артаксеркс IV. Патот го водел на север, во областите на југ од Каспиското Море, каде ги освојува Екбатана, Хирканија, Партија, Арија, Дрангијана и Арахосија. За време на овој дел од кампањата ги изградил градовите Александрија во Арахосија (Кандахар) и Александрија во Кавказ. Александар во освоените територии најчесто ја задржувал домашната воена и цивилна власт, Македонците единствено ја имале финансиската власт, додека пак Македонската војска ја контролира освоената територија.

Александар Македонски од 330 до 327 г. пр.н.е. престојувал во Бактрија и во Согдијана. Во потрага по сатрапот Бес, Александар заминал кон Бактрија преку преминот Хинду Куш. Во 330 година, Бес кој ја преминал реката Окс(Аму Дарја) бил фатен и убиен на персиски начин, а во 329 година Александар го задушил востанието на Спитамен во Согдијана. На својот пат кон крајот на светот, Александар во 327 година во Бактрија се оженил со Роксана (Рушанак), една од најубавите жена на Иран.

Во 326 година, Александар заминал во поход на Индија. Во пролета го минал Инд, а Роксана му родила машко дете кое наскоро умира. Дури по смрта на Александар, Роксана или „ќерка на светлината“, која  „имала долги руси плетенки како млада пченица“, ќе го роди синот Александар IV. Во летото истата година, на реката Хидасп, Александар ја водел последната голема битка со Абисар кралот на Кашмир и Пор кралот на Пенџаб. По големата величенствена  победа, кон своето царство ги присоединил и земјите од онаа страна на Инд. Во чест на големата победа го основал градот Никаи(Победа), а во негова близина го изградил и градот Букефала во спомен на својот починат славен и верен коњ Букефал.

Александар имал намера да ја освои државата Ганг и да открие крајот на светот. Тргнал кон истоток, но по пристигнувањето на бреговите на реката Хифас, војската која била психофизички исцрпена, одбила да продолжи. Александар ја послушал македонската војска, а на брегот на реката подигнал дванаесет олтари на македонските богови и столб на кој пишувало: „Овде застанал Александар“. Враќањето на војската започнало со давање жртви на боговите. На враќање, на брегот на Инд, основал нов град Александрија, кој бил уште еден од 17 –те кој ќе го носсат неговото име. На брегот на Индискиот Океан, Александар ја поделил војската на два дела. Војската под негово водство се движела по тешкиот пустински предел покрај брегот, додека другиот дел под водство на Неарх пловел 80 дена со флотата.

Во 324 година, по тешки искушенија, целата македонска војска се собрала во Суза. Воден од мислата да создаде светска држава, притоа почитувајќи ги другите култури, Александар во Суза ќе ја организира „Големата свадба на народите“, на која се венчаваат 10.000 Македонци со Персијки. Ме|у нив бил и самиот Александар, кој се оженил со ќерките на Дариј, Брасида и Парисатида, како и со најмалата ќерка на Артарксеркс, Охос. Тргнувајќи од тој мотив, во Вавилон ја реорганизира војската, притоа интегрирајќи 30.000 персиски војници во Македонската војска со исти чинови.

Александар планирал и други походи, кои повеќе имале истражувачки карактер отколку освојувачки. Планирал поморско патување околу Арапскиот Полуостров до островите на Херакле, Гибралтарскиот теснец ме|у Европа и Африка. Со неговата смрт овие планови пропаѓаат. Умира на 13 јули 323 година пр.н.е. Останува запаметен како најголем светски војсководец и непобедив воин, творец на новиот свет, на новиот поредок.