Во јули 331 година пне, Александар пристигнал во Тапсакус на Еуфрат. Наместо да продолжи походот по течението на Еуфрат до Вавилон тој отишол во северна Месопотамија пред реката Тигар. Кога Дариј слушнал за ова се подготвил и со милионска војска тргнал да му се спротивстави.

Додека Александар со Аристандар принесувале жртва на богот Фобос, Персијците поставиле логор во нивна близина, од каде што во секој миг биле подготвени за напад. Иако Македонците во тоа време се одморале, тие сепак ги забележале непријателите кои својот камп го осветлувале со фаќели. Уплашен од ова Парменион, а и останатите Македонци го молеле и советувале Александар што побрзо да тргнат во напад и тоа ноќе затоа што не верувале дека дење ќе успеат да го победат помногубројниот непријател. Александар пак не ги послушал и уште им рекол дека тој не ја краде победата, затоа што доколку Дариј ја изгуби битката тој сета вина ќе ја префрли на темнината. По ова Александар си легнал и сета ноќ ја минал во длабок сон. Кога Парминион, во утринските часови едвај успеал да го разбудил го запрашал како може толку убаво да спие, небаре победиле, а Александар самоуверено му одговорил дека доволна победа е тоа што нема да мора повеќе да го бркаат Дариј.

Персијците биле на бојното поле уште пред самата битка да започне. Дариј ја регрутирал најдобрата коњица од неговите сатрапии и од сојузничкотоскитско племе. Дариј исто така ги спремил српните двоколки за кои имал приготвено чист терен пред неговите трупи. Исто така Дариј имал 50 индиски бојни слонови со поддршка на индиски двоколки, иако тие не играле никаква улога во битката. Пред битката, Дариј наредил да се искорне секаква вегетација на бојното поле за да може што подобро да оперира со српните двоколки.

Самиот Дариј стоел во средина заедно со најдобрата пешадија, по персискиот кралски обичај. Тој бил опкружен, десно, од каријска коњица, грчки платеници и персиска коњичка гарда. Меѓу центарот и средината ја поставил неговата пешадиска гарда (Јаболконосачи или Бесмртници), индиската коњица и неговите мардиски стрелци.

На двете крила била коњицата. Бес го командувал левото крило со бактријанците, дахајската коњица, арахозијската коњица, персиската коњица, сузиската коњица, кадухиската коњица и скитите. Двоколките биле сместени напред заедно со мала група Бактријци. Мазај го командувал десното крило со сириската, медската, месопотамската, партската, сакиската, тапуриската, Хирканијанската,албанската, сакезијската, кападокијанската и ерменската коњица. Кападокијците и Ерменците биле сместени во преден план и го воделе нападот. Скитската коњица биле пратени да го обиколат македонското лево крило.

Македонците биле поделени на два дела, со десното крило под директна команда на Александар, а левото на Парменион. Александар се борел со своите коњички придружници. Со нив биле Пајонцитеи лесната коњица на Александар. Платеничката коњица била исто така поделена на две групи, со ветераните на десното крило, а остатокот од нив пред агријанците и македонските стрелци кои се наоѓале непосредно покрај фалангата. Парменион се наоѓал лево со Тесалците, грчки платеници и тракиските коњички единици. Тие биле наменети да го задржуваат непријателот додека Александар го задава решавачкиот удар десно.

Меѓу десната страна и центарот биле критски платеници. Зад нив била група од тесалски коњаници под команда на Филип како и ахајски платеници. Десно од нив бил друг дел од сојузничката грчка коњица. Таму била и фалангата која била позиционирана во двојна линија. Заради тоа што биле бројно надминати 5:1 во коњица, и персиската линија била за 1.5 км подолга од македонската, изгледало неизбежно дека Македонците ќе бидат заобиколени од Персијците. Вториот ред фаланга имал за задача да се справи со оваа ситуација ако тоа се случи. Оваа втора линија се состоела главно од платеници.

За време на битката Александар употребил толку уникатна стратегија која само неколкумина во светската историја можеле да ја повторат. Неговиот план бил да повлече што повеќе персиска коњица на крилата. Овој план имал за цел да направи отвор во непријателската линија каде подоцна би се задал решавачки удар кај Дариј во центарот. За ова бил потребен речиси совршен тајминг и маневрирање како и условот дека Дариј требал да изделува прв. Македонците нападнале со крилата свиткани наназад под агол од 45° за да ја намамат периската коњица да нападне. Истовремено полека крилата се придвижувале кон десно. Александар го приморал Дариј да нападне (и набрзо неговата војска се поместила од подготвениот терен), иако Дариј не сакал да нападне прв одкога видел што се случило во ваква слична ситуација кај Ис. На крајот Дариј бил приморан да нападне.

Дариј наредил напад на двоколките. Некои од нив биле пресретнати од Агријанците. Меѓутоа македонската војска имала извежбана тактика за соочување со овие смртоносни направи. Првите линии се поттргнале, отворајќи процеп. Коњите одбииле да се втрчаат во копјата на првите редови и се фатиле во т.н. „стапица за глувци“, каде што биле запрени со копјата од задните редови. Потоа возачите биле лесно убиени. Двоколките биле бескорисни.

Како што Персијците оделе се понапред и понапред во македонските крила, Александар полека ја исфилтрирал неговата гарда позади. Персијците го направиле истото, додека не се отворила празнина помеѓу левата страна на Бес и центарот на Дариј кога Александар ги пратил своите последни коњички резерви против нив. Александар ги отповикал своите придружници и се подготвил за решавачкиот напад против Персијците. Под негово водство, тој ги групирал своите единици во форма на гигантски клин, со самиот Александар на врвот од него. Позади него била бригада од неговата гарда и баталјони од фалангата кои успеал да ги извлече од битка. Овие биле лесни, проследни трупи.

Овој голем клин се судрил директно со ослабениот персиски центар, масакрирајќи ја кралската гарда на Дариј и грчките платеници. Бес од левата страна сега бил отсечен од Дариј и плашејќи се дека и тој би бил нападнат од овој клин почнал да се повлекува. Самиот Дариј почнал да бега и остатокот од неговата војска исто така. Меѓутоа единствениот зачуван документ од тоа време вели дека војската сама почнала да бега.

Откако ги победил петпати побројните Персијци, Александар ги бркал цели 35 милји се до Арабела, но сепак не успеал да го фати Дариј кој побегнал во Медија. Оваа битка ја означила пропаста на Персиската држава.